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血清同型半胱氨酸致病机制及临床意义

作者:2019-03-20 13:34:18阅读:文章来源:
摘要: 血清同型半胱氨酸(Hcy)是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物,可能是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的一个独立危险因子。 Hcy 水平升高被认为是动脉粥样硬化性疾病独立的渐进性致病因素,血浆中同型半胱氨酸含量与遗传因素、营养因素、雌激素水平、年龄因素等有关,同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy), Hcy 的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同,一般正常空腹血浆总 Hcy 水平为 5~15μmol/L。
  关键词: 血清同型半胱氨酸致病
  引起血清同型半胱氨酸升高的主要原因有遗传和环境营养两种因素: (1)遗传因素主要是一种命名为 N5 甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变,引起酶的活性降低,从而导致同型半胱氨酸血症。现在已经证明 N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷,在体内叶酸缺乏的情况下,可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低,可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。 (2)环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素 B6、 B12 缺乏,这些因子在同型半胱氨酸代谢反应中为必需因子,均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。中国人的饮食习惯吃煮熟的食物(叶酸主要存在于蔬菜、肉类、动物肝脏等),食物在煮熟的过程中 90%以上的叶酸被破坏,导致中国人普遍的叶酸缺乏,许多研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、 B12 水平下降。
  1 心脑血管疾病
  高同型半胱氨酸血症致心脑血管疾病的机制:高 Hcy 显著抑制血管对乙酰胆硷产生的内皮依赖性血管舒张反应。动物实验和人体血管内皮细胞培养显示,直接给予 Hcy 即可引起循环内皮细胞增多,而后者是内皮细胞损伤的标志。因此,Hcy 的升高不仅降低了内皮依赖的舒张功能,抑制了内皮细胞的增生,内皮细胞修复障碍以及血管舒缩障碍是动脉硬化形成的重要 诱因。 20 世纪 6 0 年代,国外首次观察到遗传性高同型半胱氨酸尿毒症患者早期并发动脉硬化及严重血栓,以后大量研究表明血浆同型半胱氨酸升高是一般人群发生心脑血管疾病的独立危险因素。
  高 Hcy 引起血管内皮细胞损伤的机制:① Hcy 自身氧化作用产生羟自由基、过氧化氢自由基, 这些产物对血管内皮细胞形态和功能产生破坏影响, Hcy 形成细胞毒性作用。
  ②Hcy 通过降低内皮细胞的硫酸乙酰肝素蛋白多糖,少细胞对过氧化物歧化酶变位酶对血管内皮细胞表面的减粘附,导致保护内皮细胞表面被氧化的能力丧失。③ N O 合成酶受抑制,内皮依赖的血管舒张因子产生减少,削弱了 N O 对血管内皮的保护作用。④改变内皮细胞基因表达,诱导细胞凋亡。
  ⑤高浓度 Hcy 作用于内皮细胞,通过如细胞因子或受体可介导的生物效应等机制,使细胞受损,导致细胞分泌功能下降。
  同型半胱氨酸水平升高与多种疾病相关,多数学者认为可能是维生素 B6、维生素 B12 叶酸缺乏或亚甲基四氢叶酸还原酶代谢障碍以外还与多种疾病相关。首先研究比较早和相对比较多的是关于心脑血管疾病。 现在比较公认的观点是高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和血栓形成等心脑血管疾病及血管栓塞性疾病发病的独立危险因子。Buhy 等人对 40 0例血管疾病临床患者的分析中发现,血浆总同型半胱氨酸水平每升高 5 -10 μmol/L 冠状动脉疾病的危险度增加 16 倍,脑血管疾病危险度增加 18 倍,外周血管疾病危险度增加 6 8倍,其对心脑血管疾病危险性和胆固醇升高 0 .5mmol/对心脑血管疾病的危险度相当。
  2 老年痴呆病
  自 1907 年描述老年痴呆病(AD)以来,有关其病理和病因还不清楚。 AD 患者脑脊液中 VitB12 浓度较其他类型的痴呆患者低, Jooston 等研究发现 AD 患者的 Hcy 水平和甲基丙二酸(VitB12 减乏的标志)较非痴呆患者高。高同型半胱氨酸血症可能是继 ApoE4 之后的另一个增加血管疾病和 AD危险性的生物因子。
  3 叶酸缺乏患者
  叶酸缺陷血浆同型半胱氨酸在叶酸缺乏患者中明显增高。 Hcy 是甲硫氨酸代谢的中间产物,其形成必须有β-胱硫醚合成酶和 N5, N10-亚甲基四氢叶酸还原酶以及维生素辅助因子(叶酸、 VitB12、 VitB6)的作用。因此,影响血浆同型半胱氨酸水平最主要的因素是遗传性 β-胱硫醚合成酶和 N5, N10-亚甲基四氢叶酸还原酶的基因突变和叶酸、VitB12、 VitB6 缺乏。血浆同型半胱氨酸浓度和血浆叶酸浓度呈负相关,血浆同型半胱氨酸检测对叶酸缺陷的指导作用可以弥补常用实验项目的不足。 Semen 等提出同型半胱氨酸>14μmol/L 时,应该用叶酸、 VitB12、 VitB6 治疗。许多学者认为提高叶酸、 VitBl2、 VitB6 的浓度,在较短时间内就可有效地使同型半胱氨酸水平降低。
  4 动脉粥样硬化
  脂代谢的影响同型半胱氨酸在血浆中能自我氧化,形成半胱氨酸混合二硫物,其与 LDL 发生聚集,产生活性氧(包括超氧化物、过氧化物等),促进泡沫细胞形成;与此同时活性氧,尤其是过氧化氢与自由基一起促进 LDL 氧化,促进血管平滑肌细胞增殖和引起血管内皮细胞损伤,最终导致动脉粥样硬化。
  近年来的研究表明,同型半胱氨酸除与上述疾病有关外,还与神经管畸形、先兆子痫、帕金森病、胎儿生长缓慢、慢性肾功能衰竭等多种疾病及某些药物、肿瘤的影响有关。起高 Hcy 血症的原因是多种多样的,Hcy 与多种临床疾病相关,目前人们主要关注它与心血管疾病的关系。尽管流行病学调查和干预性研究发现 Hcy 与心血管疾病关系可能存在“矛盾” ,但在某些研究中发现通过补充叶酸降低 Hcy 确实可以降低脑卒中的发生,因此需要我们进行更多的临床研究来明确。在临床工作中通过检测 Hcy 提高对相关疾病的认识和进行选择性的干预不失为一种可供选择的方法。
  参考文献
  [1]王伦安, 张峙, 周其全. 血浆同型半胱氨酸的致病机制[J]. 临床军医杂志, 2002, 30(6):83-85.

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