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癌症纤维蛋白溶解

作者:2018-01-23 16:37:06阅读:文章来源:
肿瘤细胞要浸润四周组织并转移至远端器官就必须和组成基底膜和胞外间质的组分相粘附或反应,并以局部蛋白水解的方式通过宿主基质屏障。肿瘤细胞的蛋白水解活性主要是通过纤溶酶和纤溶酶原激活物等丝氨酸蛋白酶而集中功能于细胞表面。肿瘤细胞的分泌尿激酶型组织纤溶激活剂(uPA)受体(uPA-R摘要:CD87)可和四周肿瘤细胞或基质细胞所释放的uPA相结合,该结合可在肿瘤细胞表面集中蛋白溶解活性[1]。pro-uPA,纤溶酶原(Plg)可和其相应受体结合[2,3]。pro-uPA被纤溶酶激活而形成具有酶活性的uPA,uPA可进一步活化Plg。这一过程被称为pro-uPA和Plg间的相互激活系统。该相互激活系统在细胞表面被加速,这可能在肿瘤生物学方面有重要意义[4,5]。
1uPA,PAI-1和PAI-2在肿瘤生长和转移方面的功能
Dano等人曾提出了有关纤溶因子在肿瘤生长、浸润和转移方面的功能模式。pro-uPA和肿瘤细胞表面的uPA-R相结合,并将Plg转化为纤溶酶。纤溶酶本身也由于和Plg受体的结合而定位于肿瘤细胞表面。纤溶酶可将金属蛋白酶原活化为金属蛋白酶,后者可降解基质蛋白。至于这些蛋白酶及其抑制物的来源,Dano等人认为肿瘤细胞表面存在uPA-R,pro-uPA可由类成纤维细胞分泌。PAI-1和PAI-2和基质溶解素3(stromalysin-3)以及相对分子质量为72000的Ⅳ型胶原酶是由成纤维细胞共同分泌的。PAI-1也可从内皮细胞释放出来。巨噬细胞表面有uPA-R的受体并释放相对分子质量为93000的Ⅳ型胶原酶。
肿瘤细胞可分泌许多能刺激基质细胞的细胞因子。uPA-R是一种富含半胱氨酸的糖蛋白,它首先是由Vassalli等人在人单核细胞及早幼粒细胞白血病细胞系U936上发现的[6]。uPA分子受体结合区位于其氨基端的类生长因子结构域(GFD)。低分子量uPA不能和uPA-R结合。uPA和uPA-R的结合可造成一系列细胞反应,这包括白血病细胞的分化、内皮细胞的移位和转移、中性粒细胞的趋化反应以及因蛋白酪氨酸磷酸化而产生的信号传递功能。假如uPA和uPA-R的结合造成了多种因子的释放而刺激邻近细胞,激活许多基因并使uPA-R在细胞表面得到更多的表达,这就有理由设想uPA-R会在肿瘤的生长边缘表达。PAI-1和PAI-2和uPA在细胞表面结合,并以游离形式存在于基质以便在uPA和uPA-R反应之前轻易和之结合。假如uPA和uPA-R在肿瘤细胞表面的反应引发了如此之多的刺激效果,那么对uPA和uPA-R的结合或者uPA游离形态的抑制应该会对肿瘤细胞的生长、浸润和转移产生抑制功能。
2癌组织中uPA、PAI-
1、PAI-2和uPA-R水平的变化
1988年Takada曾对消化道癌症患者血浆、尿和组织中的tPA和uPA水平做过报道。发现癌症患者尿中uPA(而非tPA)的浓度有所升高,并在手术去除肿瘤后一般都有所下降。在癌症复发以及肿瘤转移至肝脏或腹膜的患者尿中,uPA浓度会持续升高。当比较癌组织和和之相连的正常粘膜层组织中的uPA含量时,发现癌组织中通常含有较高浓度的uPA,而两者间的tPA含量相同。还发现内皮和子宫颈癌变组织中的uPA浓度明显高于相应的正常组织。这些结果提示我们不仅要对癌组织的uPA和tPA,而且还要对其中PAI-1和PAI-2的水平做些探究。
Takada等人首先检测了40例乳腺癌患者组织中tPA、uPA、PAI-1和PAI-2的浓度,并和40例纤维瘤患者组织相对照。结果发现,癌组织中的uPA(P<0.001)、tPA(P<0.05)、PAI-1(P<0.001)和PAI-2(P<0.05)的浓度高于纤维瘤组织。同时发现不论癌细胞转移和否,uPA和PAI-1在肿瘤组织中的浓度都相对较高,然而在非转移的癌组织中PAI-2水平要明显高于转移的癌组织。对比了泌尿道肿瘤肾细胞癌(RCC)和Transient细胞癌(TCC)手术根治前后患者血浆中tPA、uPA和PAI-1水平,术前tPA和uPA水平要明显高于术后15天,并且发生肿瘤转移的患者在术前血浆中PAI-1的水平要显著高于无肿瘤转移的患者[7]。
假如PAI能够抑制肿瘤细胞表面uPA活性的话,为何发生转移的肿瘤组织中PAI-2的浓度较低。为此对肿瘤细胞向腋淋巴结的转移和组织中纤溶因子的关系进行了探究,发现在没有转移的肿瘤组织中PAI-2的浓度通常较高。这些结果似乎表明较高浓度的uPA和PAI-1会增加肿瘤转移,而较高浓度的PAI-2会对肿瘤转移起抑制功能。在对癌症患者手术后的存活率和康复率的探究中发现,乳腺癌组织中uPA浓度较高的患者预后较差。类似的结果在对其它癌组织,例如胃癌、结肠癌以及非小细胞肺癌的探究中也可得到[8,9]。
3uPA、tPA、PAI-1和PAI-2抗原在肿瘤组织中的定位
如前所述,Dano小组指出uPA、PAI-1和PAI-2并非由癌细胞释放,而是由相邻的内皮细胞、成纤维细胞或类成纤维细胞以及巨噬细胞释放。据认为癌细胞表面膜上存在uPA-R,肿瘤细胞中uPA、PAI-1和PAI-2抗原都可被相对应单克隆抗体标记出。
Takada探究小组用原位杂交技术确定在非小细胞肺癌患者组织中哪些类型的细胞能够产生uPA-R、PAI-1和PAI-2的mRNA。用Northernblotting对癌组织和正常对照组织所表达的mRNA做定量分析,结果发现癌组织中uPA和PAI-2的mRNA水平较高。尽管在癌组织中可标记出PAI-1和uPA-R抗原,而且两者在癌组织中的抗原量较高,但它们在癌组织中所表达的mRNA水平并不高。正如Dano所报道的那样,这些蛋白是由巨噬细胞和内皮细胞产生的,它们的mRNA可能在这些细胞中有较高的表达,由此uPA-R和PAI-1的mRNA在癌组织和正常组织中的表达才不会有区别。用原位杂交技术来确定uPA、uPA-R、PAI-1和PAI-2的mRNA在癌组织中的定位,发现了它们的mRNA在肿瘤细胞的共表达[10]。
4癌基因或抑癌基因和纤溶因子的关系
为探究癌基因和抑癌基因的生长、转移及表达能力,将人的结肠癌组织移植入裸鼠的盲肠,并探究癌细胞向其肝组织的转移;培养肿瘤细胞建立细胞系。肉眼及显微镜观测结果都能证实肿瘤被移植入盲肠并成功转移入肝脏。在称为TK系列(TK1~TK14)的肿瘤移植裸鼠模型中,建立模型的成功率为71.4%,建立细胞系的成功率为50%,初期癌组织中uPA的平均含量为(1.26±0.23)ng/mg。uPA量和移植及细胞系建立的成功率之间无内在联系。
Takada等对抑癌基因DCC和p53的表达进行了分析,结果表明一些TK系列肿瘤可表达突变的p53基因(如TK
3、TK4),但用单链构象多态性(SSCP)方法检测不出在TK9中有任何p53突变基因。TK4(以及TK10、TK11)表达DCC的mRNA,但TK3(以及TK9、TK1
3、TK14)却没有。这些结果表明uPA的表达似乎不依靠于癌基因的表达和抑癌基因的突变,甚至不依靠于细胞标记物CEA的水平。探究还表明肝部的肿瘤转移病变区组织中uPA水平相对较高,提示肿瘤向肝脏的转移可能需要产生uPA。
5前景和展望
有关纤溶因子,和正常组织、癌组织及其四周的胞外间质物质的降解和结构改变已被很好地证实。如前所述,这些因子含量的增加似乎和肿瘤的抑制、癌症的康复有关,此假说尚有很多新问题需要进一步证实。首先,这些因子是由何处释放的。Dano等人证实类成纤维细胞中可发现uPA的mRNA而癌细胞中却没有。癌细胞中uPA抗原的阳性标记可解释为由于uPA-R∶uPA∶PAI-1复合物通过LDL受体相关蛋白的内化功能而在胞质中堆积的结果。也有学者在人癌细胞中检测uPA的mRNA,肺癌细胞中uPA的mRNA的存在也和其蛋白的定位有关[11]。因为被uPA-R所结合的uPA其激活纤溶酶原的能力高于溶液中的uPA,所以uPA和uPA-R的共表达会使细胞的浸润能力增强。Takada用原位酶图谱还证实在肿瘤的边缘uPA和uPA-R的表达较高。
如前报道,除uPA及uPA-R的mRNA外,也在人类其它肿瘤的癌细胞中发现PAI-1和PAI-2的mRNA[12]。假如在肿瘤浸润边缘区瘤细胞表面存在的uPA有助于瘤细胞的浸润,那么对uPA的抑制必能防止肿瘤的生长和转移。实际上在体内外的模型中,外加这些抑制剂或用转染的方法使其在肿瘤细胞中过表达都可使癌细胞的浸润或转移能力受到抑制[13]。有证据显示肿瘤细胞中高浓度的PAI-1和(或)低浓度的PAI-2和临床较差的预后显著相关[14]。
这些结果和Takada有关uPA抑制物在肿瘤生物学中功能的结论引起其他探究者的喜好。假如PAI-1和PAI-2抑制uPA,那么为何PAI-1似乎能增加肿瘤的生长和转移并使患者的预后较差为何同样抑制uPA而且在肿瘤组织10倍于PAI-1的PAI-2却抑制肿瘤发展Takada小组最近的探究表明PAI-2可诱导肿瘤细胞凋亡。uPA-R∶uPA∶PAI-2复合物可能给肿瘤细胞一个死亡信号。果真如此,则PAI-2可为人们提供抑制肿瘤的好疗法。

 

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